Master Qualité - Communication
publique des résultats d'un stage de fin d'études UTC - rue Roger Couttolenc - CS
60319 - 60203 Compiègne Cedex - France - master-qualite@utc.fr
- Tél : +33 (0)3 44 23 44 23
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la période de formation et constitue avant-tout un
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et d'analyse sur des thématiques associées aux
concepts, méthodes, outils et expériences sur les
démarches qualité dans les organisations. Nous ne
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en faire part, nous nous efforcerons d'y
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Bonne lecture...
Mise en place d'un outil
d'amélioration du process de libération des lots
Référence
bibliographique à rappeler pour tout usage : Mise en
place d'un outil d'amélioration du processus de
libération des lots, LAMKADEM Wiame, Université de
Technologie de Compiègne, Master Qualité et
Performance dans les Organisations (QPO)
Mémoire d'Intelligence Méthodologique du stage
professionnel de fin d'études, juin 2018, www.utc.fr/master-qualite, puis
"Travaux", "Qualité-Management", réf n° 442
RESUME
Ce
mémoire d’intelligence méthodologique décrit le sujet
de mon stage de fin d’études effectué en industrie
pharmaceutique.
L’objectif
du
stage était de proposer et mettre en place un outil
évolutif d’aide afin de garantir l’efficience du
système de statut réglementaire des variations qui
concernent les produits enregistrés dans différents
pays.
Une
base de données initiale a été déjà établie qui contient
les données brutes extraites des différents systèmes
d’information.
Le
résultat fournit consiste en un outil qui donne le
statut réglementaire de chaque variations à travers
recherches personnalisées dans un temps court.
Mots clés : Industrie
pharmaceutique, efficience, statut réglementaires,
variation, système d'information
ABSTRACT
This methodological intelligence memory
describes the purpose of my internship graduation
performed in a pharmaceutical company.
The aim of the internship was to
propose and implement a scalable tool to ensure the
efficiency of the regulatory status system of variations
that affect products registered in different countries.
An initial database has already been
established which contains the raw data extracted from
the different information systems.
The result of this work consists of a
tool which provide the regulatory status of each
variation through personalized searches in a short time.
Keywords: pharmaceutical
industry, Efficiency, Regulatory status, Change,
information system
Je tiens à remercier mon tuteur, Nawfel Miladi pour son
accompagnement tout au long de mon stage, sa pédagogie et les
discussions très enrichissantes !
Je remercie également toute l’équipe du QA Regulatory Compliance,
Nicolas, Mélanie, pour leur très bel accueil d’une part, le partage
de connaissance, et leur bonne humeur quotidienne,
Merci aussi à tous les membres du site avec lesquels j’ai pu
interagir dans le cadre de ce projet : l’équipe de production,
de maintenance, les départements contrôle qualité et tout le
département d’assurance qualité,
Enfin, je remercie mon responsable de Master, Mr Gilbert Farges pour
m’avoir donné l’opportunité d’intégrer le master Qualité QPO en 2iè
année, me permettant ainsi d’obtenir ce stage répondant à mes
objectifs professionnels.
Toute entreprise qui développe, fabrique et
commercialise des produits à vocation thérapeutique.
Réglementation pharmaceutique :
Un ensemble
de règlements rédigés par des autorités compétentes afin de cadrer
l’activité de fabrication des médicaments
Autorisation de mise sur le marché :
C’est l’accord donné par une autorité de la santé à un
fabricant de produit pharmaceutique et qui autorise la
commercialisation du produit
Substance active :
Désigne la
partie du médicament qui possède l’effet thérapeutique.
Lot :
Une quantité
définie de matière première, de matériau d'emballage ou de produit
traité en un seul processus
Sigles
BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication
FDA: Food & Drug Administration
USA: United States of America
EU: European Union
CFR: Code of Federal Regulation
CTD: Common Technical Document
ANSM : Agence Nationale de Sécurité du
Médicament
AMM : Autorisation de Mise sur le
Marché
CCP: Change Control Proposal
GAMP: Good Automated Manufacturing
Practices
URS : User Requirements Specification
FRS : Functional Requirements Specification
L’industrie pharmaceutique est un acteur principal de la santé en
raison de son rôle dans la recherche et développement des
solutions thérapeutiques répondant ainsi aux besoins de la santé
publique.
L’activité pharmaceutique est
réglementée dans le but de garantir un niveau élevé de la sécurité
des patients.
Dans ce contexte, la mise sur le
marché d’un nouveau médicament, nécessite une autorisation de mise
sur le marché. Cette autorisation est octroyée par l’autorité de
la santé du pays où le fabricant souhaite commercialiser son
produit après une évaluation profonde de la qualité, la sécurité
et l’efficacité du produit.
Or, au cours de cycle de vie du
produit, des changements, des déviations peuvent survenir
nécessitant d’apporter des modifications au processus de
fabrication, des équipements, de la notice, etc…le fabricant dans
ce cas-là est tenu d’évaluer l’impact et d’informer les autorités
de la santé concernées.
Toutes les modifications sont
analysées et évaluées par les autorités de la santé afin de
quantifier l’impact sur la sécurité des patients. A l’issue de
cette évaluation, l’autorité de la santé informe le fabricant si
le changement a été approuvé ou non.
Le fabricant se base sur ces
informations pour établir les restrictions applicables sur le
produit lors de la libération de lots dans ce pays.
Ce travail décrit donc une approche qui décrit la création
d’un outil aidant le service réglementaire à améliorer le
processus de libération des lots, en se basant sur le statut
réglementaire donnée par l’autorité de la santé.
Chapitre
I : Industrie pharmaceutique et réglementation
L’industrie du médicament est l’un
des secteurs économiques qui participe au redressement économique,
social et industriel de la France, en offrant des emplois et des
services de la santé.
1.1. Le marché
pharmaceutique mondial [2]
En 2016, le marché mondial du
médicament est évalué à environ 941 milliards de dollars de
chiffre d’affaires (environ 882 milliards d’euros), en croissance
de 3% par rapport à 2015.
Le marché américain (Etats-Unis) reste le plus important, avec
47 % du marché mondial, loin devant les principaux marchés
européens (Allemagne, France, Italie, Royaume-Uni et Espagne), qui
réalisent 15,4 % de parts de marché, le Japon (8,4%) et les pays
émergents (Chine et Brésil), 10,1%.
La France demeure, en 2016, le deuxième marché européen derrière
l’Allemagne. Toutefois, elle voit sa part de marché reculer de 2,2
points en dix ans.
Une étude QuintilesIMS, publiée en décembre 2016, confirme cette
tendance : la France perdrait deux places à l’horizon 2021, se
faisant dépasser par l’Italie et l’Angleterre (Outlook for Global
Medecines Through 2021).
Figure 1:
Le marché pharmaceutique par zone géographique en 2016
[2]
Figure 2 : Classification des entreprises par
chiffre d'affaires en 2016[2]
1.3. Les types d’entreprises pharmaceutiques
Le secteur pharmaceutique se divise
en trois grands types :
• Société
pharmaceutique innovatrice :
Ces sociétés opèrent principalement dans la recherche fondamentale
et clinique, les activités de synthèse chimique, et le
développement de produits.
• Société
pharmaceutique générique :
Ces entreprises développent et fabriquent des médicaments
génériques à pour les brevets qui sont arrivés à terme.
• Société
pharmaceutique spécialisées en biotechnologie :
Ces entreprises sont spécialisées dans la recherche et découverte
des nouvelles solutions thérapeutiques fabriquées à base d’une
source biologique.
2. Cycle de vie d'un produit
2.1. Produit biotechnologique
Un produit de biotechnologie est un médicament dont la substance
active est fabriquée à partir d’une source biologique. Des
micro-organismes d’origine humaine ou animale.
En général, les
entreprises du médicament exercent leurs activités dans un cadre
réglementé, défini par le code de la santé publique.
Cette
réglementation permet de cadrer la recherche et l’innovation au
niveau de la conception, d’une part, et assurer les consommateurs
des dommages qui peuvent être causés par un médicament d’autre
part. Dans ce sens,
toutes les activités qui concernent la fabrication, l’exportation
et l’importation des médicaments ne peuvent pas être réalisées
qu’après l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché.
3.1 Rôle de la règlementation dans
l'industrie pharmaceutique
La réglementation
pharmaceutique regroupe plusieurs activités dans le but de
protéger la santé publique. Dans ce cadre les autorités
réglementaires sont en perpétuelles interactions avec les
fabricants, les importateurs, les vendeurs, etc…afin d’assurer la
visibilité des processus de développement, de fabrication et de
vente des médicaments.
Figure 4 : Rôle des autorités de la santé
[Source : Auteur]
3.2 L'importance
des bonnes pratiques de fabrication
L’OMS définit les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) comme « un
des éléments de l’assurance de la qualité, garantissant que les
produits sont fabriqués et contrôlés de façon uniforme et selon des
normes de qualité adaptées à leur utilisation et spécifiées dans
l’autorisation de mise sur le marché ».
Ils regroupent un ensemble de recommandations pour maitriser la
qualité des médicaments, celle qui a été défini dans l’autorisation
de mise sur le marché.
Les règles BPF ont été développées pour la première fois aux
États-Unis d'Amérique (USA) au début des années 60. La raison
principale pour laquelle le cadre juridique des réglementations BPF
a été établi est liée au fait que des scandales récurrents dans le
secteur manufacturier affectent la santé des utilisateurs de
produits pharmaceutiques et des patients. Par la création et la mise
en œuvre des règles BPF, les sociétés pharmaceutiques fabriquant des
médicaments devraient être en mesure de fournir des médicaments
fiables et sûrs sur le marché, indépendamment de la formation et de
l'expérience professionnelle de leurs employés.
Les BPF garantissent que les médicaments sont fabriqués et contrôlés
selon les exigences réglementaires et les spécificités liées à
l’autorisation de mise sur le marché.
Les BPF constituent une base aidant les autorités de la santé à
vérifier que les produits sont fabriqués suivant les exigences
réglementaires afin de préserver la santé et la sécurité des
patients.
Les bonnes pratiques de fabrication sont décrites dans plusieurs
référentiels tel que :
En Europe [3]:
Eudralex: "The rules governing Medicinal Products in the EU vol 4 -
EU guidelines to GMP Medicinal Products for Human and Veterinary
Use".
Aux états unis [4]:
21 CFR: 21 CFR part 211
ICH [5]:
L’ICH, international Council of harmonisation présente le module Q7”
Bonne pratiques de fabrication qui harmonise les BPF des trois pays
organisateurs : le japon, l’Europe et l’USA)
La Pharmacopée est un ouvrage réglementaire
destiné aux professionnels de santé qui définit :
Les critères de pureté des matières premières ou des
préparations entrant dans la fabrication des médicaments (à
usage humain et vétérinaire) voire leur contenant,
Les méthodes d'analyses à utiliser pour en assurer leur
contrôle.
L’ensemble des critères permettant d’assurer un contrôle
de la qualité optimale est regroupé et publié sous forme de
monographies.
Ces textes font autorité pour toute substance ou formule
figurant dans la pharmacopée : ils constituent un référentiel
opposable régulièrement mis à jour.
3.4. Demande
d'autorisation de mise sur le marché
Lorsqu’une
entreprise souhaite commercialiser un médicament, elle doit
d’abord soumettre un dossier auprès des autorités compétentes.
Ce dossier est rédigé sous un format standard : le format
CTD.
Ce dossier
contient une documentation détaillée sur le processus de
développement et de fabrication du médicament, il doit démontrer
également la qualité, la sécurité et l’efficacité du médicament.
Une fois obtenue,
le fabricant a le droit de mettre sur le marché le médicament.
Une fois
commercialisé, leproduit
reste sous surveillance, et peut être retiré du marché en cas de
présence de risque pour le patient.
L’AMM est
accompagnée de [7]:
du Résumé
des Caractéristiques du Produit (RCP)
de
la notice pour le patient
Figure 6 : Dossier d'AMM [Source : Auteur]
3.4. Compliance post
autorisation
Les détenteurs d’une autorisation de mise sur le marché , les
fabricants et les distributeurs sont tenus de veiller à respecter
toutes les normes pertinentes définies dans la législation et les
lignes directrices de l'Union européenne (UE)[8].
3.6. Inspection
règlementaire
L’inspection permet d'établir un degré de confiance dans la qualité
despratiques, de la qualité et de la sécurité des produits de santé
et de la sécurité des patients.
Elle s’inscrit dans une démarche visant notamment à l’amélioration
continue au regard notamment de l'évolution des techniques et plus
globalement l’évaluation du rapport bénéfice/ risque établi à
l’issue de l’inspection effectuée.
L’inspection peut être à l’origine du déclenchement de suites
administratives, pénales ou ordinales[9].
3.7. Dossier de
variation :
Un dossier de variation reprend les modifications que le fabricant
peut apporter au dossier de mise sur le marché initialement soumis
aux autorités de la santé.
Les modifications peuvent être d’importance mineure ou majeure.
Ils existent différents types de variations, selon le pays ou le
produit est commercialisé.
En Europe, les variations se
divisent en trois grands catégories[10] :
- Variations
mineures de type IA
- Variations mineures de type IIB
- Variations majeure de type II
Chapitre
II : Mise en place d’un outil des statuts
réglementaires des variations
1. Contexte du projet
1.1 Processus de
libération des lots :
Pour libérer un lot de substance
active, il faut s’assurer que tous les changements qui ont été
faits au niveau du processus ont été bien approuvés dans les
différents pays ou le médicament est commercialisé.
Pour cela le responsable s’appuie essentiellement sur
l’information disponible dans les systèmes d’informations, et
l’extraction de ces données nécessite un temps non négligeable.
La libération des lots de la substance active d’un médicament
nécessite de passer par un processus réglementaire bien défini.
Au cours de commercialisation du produit, le fabricant peut
apporter plusieurs modifications au produit, dans ce cas il est
tenu d’informer les autorités de santé dans le pays où il a déjà
obtenu une autorisation de mise sur le marché.
Les types de variations diffèrent selon la réglementation du pays,
Cependant le type de variation est choisi selon une évaluation
réglementaire précise.
Si la variation est mineure, le fabricant peut effectuer le
changement et indiquer cela dans le rapport annuel qu’il soumet
aux autorités de la santé.
Si la variation est majeure, le fabricant doit attendre
l’approbation de l’autorité de la santé avant d’effectuer le
changement.
De plus, à chaque libération de lot, le responsable qualité doit
effectuer une déclaration pour les différentes variations qui
signifie qu’elles ont bien été approuvées dans les pays en
question.
L’entreprise dispose de plusieurs sources d’informations, les
lettres d’approbation des autorités de la santé, le statut
renseigné par les affiliés dans le système d’information du statut
réglementaire ou encore le statut des variations dans le système
traçant le statut des variations.
1.2 Problématique
Dans ce contexte, la problématique
souvent posée est comment trouver le statut réglementaire des
différents pays ou variations concernant notre produit dans un
temps court et avec des recherches personnalisées.
1.3. QQOQCP
Afin de mieux décrire le contexte
de ce projet, un QQOQCP a été réalisé :
Etant donné que l’information
disponible dans les systèmes d’informations est brute, Cela
nécessite un traitement important par le responsable afin de
connaitre le statut des variations et faire sa déclaration
Afin d’améliorer ce processus de recherche d’information
réglementaire, une méthode de mutualisation de l’information a été
adoptée, pour élaborer un outil qui regroupe et mutualise les
différentes sources d’informations afin de pouvoir récupérer un
statut réglementaire clair dans un temps court.
Figure 8 : Cycle de fonctionnement de l'outil proposé
[Source : Auteur]
Mutualisation de l'information
Le processus suivant représente les
informations disponibles Dans chaque système qui concernent les
dossiers de variations
Figure 9 : Mutualisation de l'information [Source :
Auteur]
Le fichier « Regulatory status tool » est composé de 5
onglets suivants :
Menu : cet onglet constitue la première
interface avec l’utilisateur. Il permet de naviguer dans
l’onglet souhaité en cliquant sur son nom.
Regulatory status : c’est l’onglet qui contient
les différentes fonctionnalités de recherche. Il permet
d’afficher les différentes recherches effectuées par
l’utilisateur.
Il est composé de 6 macros :
-
Regulatory status pour un seul pays et un seul CCP
- CCP
approved / country
-
Approved countries / CCP
-
Approved countries / Many CCP
-
Reset
-
Status update
Matrice : cet onglet permet de représenter le
statut des variations en fonction des pays et des numéros de
CCP.
Résultat : Cet onglet permet de récupérer les
pays qui sont approuvés en commun pour des variations
spécifiques.
Instruction : Cet onglet explique comment
utiliser le fichier.
4. Validation de l’outil
Avant toute utilisation d’un fichier Excel en milieu
pharmaceutique, la validation par une équipe qualifiée est
indispensable.
Détermination de la
complexité du système
L’évaluation de complexité du système était la première étape de
validation.
Elle permet d’évaluer le niveau de complexité du système et de
déterminer l’effort de validation associé.
La validation se fait selon le GAMP 5.
Pour notre fichier Excel : la catégorie 5 a été retenue, pour
la raison suivante : Logiciel personnalisé et codé en Macro afin
de répondre aux besoins du business
URS :
est un document qui décrit les
spécifications d’un système demandés par le client.
Chaque besoin a été identifié par :
Un identifiant unique
Une description
Références au requis réglementaire (si applicable)
Les référentiels qu’ont été
utilisés sont : les standards de l’entreprise, le 21 CFR part
11 pour les exigences réglementaires des enregistrements
électroniques.
est un document qui décrit comment
le système va opérer pour répondre aux URS.
Chaque fonction a été structurée de la façon suivante :
Un identifiant unique
Une description des fonctions
Evaluation de la complexité du système : un formulaire est
donnée par l’entreprise qui permet d’évaluer la complexité du
système, et cela consiste à évaluer son impact sur la libération
des lots, l’applicabilité du 21 CFR part 11, ainsi que la
complexité du point de vue GAMP5.
Matrice de traçabilité :
La Matrice de Traçabilité permet de démontrer que toutes les
spécifications ont été testées au moins une fois. Elle assure le
lien entre :
Les Spécifications des Besoins utilisateur et les
spécifications fonctionnelles
Les Spécifications Fonctionnelles et les Spécifications de
Design
La matrice de traçabilité trace les différents risques associés
aux spécifications.
La matrice de traçabilité évolue durant toute la durée d’un projet
et doit donc être mise à jour et avoir une version incrémentée.
Analyse
de risque :
L’analyse des risques qualité,
basée sur les spécifications (URS et FS), permet de déterminer :
Les tests minimum nécessaires devant être effectués pour la
validation d’un système.
Les actions de réduction de risque devant être mises en place
pour la validation d’un système
Ceci permet donc d’évaluer les
impacts d’un disfonctionnement du système et de couvrir ces
risques par des tests ou des mesures opérationnelles adéquates.
Les points suivants ont été considérés dans l’analyse de risque de
notre fichier Excel :
Saisie de données (données critiques / données GMP)
Intégrité des données
Sécurité des données
Perte de traçabilité et besoin d’audit trail (revue de
l’audit trail)
Cette Macro permet à l’utilisateur
de connaitre le statut réglementaire d’une variation dans un pays
spécifique.
Macro 2 : Statut réglementaire des variations
Cette macro permet à l’utilisateur
de connaitre toutes les variations qui ont été approuvées par un
pays.
Macro 3 : Pays ayant approuvé une variation
Cette macro donne tous les pays qui
ont approuvé une variation spécifique
Macro 4 : Pays commun qu’ont approuvée plusieurs
variations
Cette macro permet de donner le
plus petit dénominateur en commun des pays qui ont approuvée des
variations spécifiques.
Onglet Matrix:
La matrice représente la base de données de l’outil réglementaire,
elle permet de représenter chaque statut par un pays et une
variation.
Figure 12 : Matrice de données [Source : Auteur]
Onglet Result :
Cet onglet est dédié aux résultats qui sont générés par la macro
des approbations en commun.
Figure 13 : Résultat de recherche [Source : Auteur]
Onglet Statement :
Cet onglet concerne la déclaration finale que le responsable
affaires réglementaire délivre au service libération des lots et
qui donne l’information qui concerne les pays ou le fabricant est
autorisé à libérer son produit fini.
Figure 14 : Déclaration finale [Source : Auteur]
2.
Protocole de validation :
Le protocole de test consiste en en une librairie de test rédigée
et exécutée en collaboration avec l’équipe validation et
qualification pour s’assurer que l’outil est prêt à être utilisé
pour des fins de libération des lots.
3.
Instruction de travail :
Une instruction de travail a été rédigée afin d’expliquer le mode
d’utilisation de l’outil.
Voir Annexe III
Conclusion
Le processus de libération des lots représente une étape critique
de commercialisation des produits. Ce processus est cadré par la
réglementation afin d’assurer la conformité des produits libérés
avec le contenu de l’autorisation de mise sur le marché.
La mise en place de cet outil d’amélioration résulte d’une
identification des inefficacités, concernant les activités de
service affaires réglementaires.
Une estimation d temps consacré au traitement des informations a
été importante, ce qui a permis de réfléchir à développer un outil
efficient et évolutif.
A travers ce mémoire, nous avons abordé la méthodologie adoptée
pour réaliser cet outil, le processus de validation ainsi que
l’instruction de travail qui a été réalisé.
Une formation a été dispensée aux utilisateurs pour mieux
maitriser l’utilisation de l’outil et comprendre en quoi cela va
améliorer le processus de libération.
sous format .pdf
sous format
.pdf
Figure 14 : Déclaration finale [Source : Auteur]